2022年3月30日，國際化學領域頂級期刊Journal of the American Chemical Society（JACS, IF=15.419）在線發表了我校BETVLCTOR伟德唯一官网孔令義教授團隊的最新研究成果 “Oxidative Damage Induces a Vacancy G-Quadruplex that Binds Guanine Metabolites: Solution Structure of a cGMP Fill-in Vacancy G-Quadruplex in the Oxidized BLM Gene Promoter”。王凱波特聘研究員和劉玉霜博士後為本文的共同第一作者，孔令義教授和美國普渡大學Danzhou Yang教授為本文的通訊作者，中國藥科大學為本文第一通訊單位。
研究發現，基因組中富含鳥嘌呤（G）的DNA序列，在Hoogsteen氫鍵和鉀或鈉離子的穩定作用下，可以形成一種特殊的DNA二級結構，即DNA G-四鍊體（G4）。G4在端粒和癌基因的啟動子區域大量存在，它們調控着癌基因的複制、轉錄、翻譯等過程，并參與維護基因組的穩定，對癌細胞的生長、增殖、侵襲和永生化等至關重要，是重要的癌症生物标志物。此外G4結構與雙鍊DNA明顯不同，可以被小分子化合物特異性結合和穩定，進而幹擾癌基因的表達，最終殺滅癌細胞。因此，DNA G4被認為是最具潛力的抗癌藥物研究新靶點之一。
核磁共振技術（NMR）在小分子化合物結構解析中應用廣泛，其在生物大分子（如核酸，蛋白質等）結構解析中也發揮着重要作用。特别是在DNA G4的結構解析中，采用NMR技術能夠解析接近人體生理溶液環境下的G4結構，相較于X-單晶衍射技術具有明顯優勢。
該項工作中，研究者廣泛采用NMR、ECD、MST和EMSA等實驗，發現氧化損傷（ROS）可誘導人源BLM基因啟動子序列形成缺口G4，且該缺口G4可以被cGMP等天然鳥嘌呤代謝物填充和穩定。進一步采集各種2D NMR 圖譜（包括NOESY、COSY、HSQC等），結合分子動力學模拟，解析了cGMP與該缺口G4結合複合物的NMR溶液結構。此外，研究者分析了多種體内鳥嘌呤代謝物和抗病毒藥物與該缺口G4的相互作用情況，為生命體的基因表達調控提出了新機制。本研究通過解析cGMP−BLM-vG4複合物的結構，為鳥嘌呤衍生物類抗癌藥物設計提供了結構指導和新思路；同時也為靶向氧化損傷誘導的缺口G4新靶點的天然小分子抗癌藥物研究提供了理論基礎和新策略。
該項研究工作獲得了國家自然科學基金、江蘇省自然科學基金、中國藥科大學高層次海外引進人才基金等資助。
文章鍊接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c00435
NMR解析的cGMP−BLM-vG4複合物結構圖（PDB ID: 7WGW）
撰寫人：劉玉霜