近日，藥物化學領域頂級期刊Journal of Medicinal Chemistry在線發表我院天然藥物化學系孔令義團隊王小兵課題組的最新研究成果——Parthenolide Derivatives as PKM2 Activators Showing Potential in Colorectal Cancer (Journal of medicinal chemistry, 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01380)。我校2019級碩士研究生劉星辰為文章的第一作者，孔令義教授和王小兵教授為文章的共同通訊作者，中國藥科大學為唯一作者和通訊作者單位。
天然産物小白菊内酯是一種來自于Tanacetum parthenium的吉瑪烷型倍半萜，其對糖酵解丙酮酸激酶同工酶（PKM2）具有中等強度的激活作用。為了提高天然産物的靶向性及擴大小白菊内酯的臨床應用範圍，我們通過分子對接和模拟計算，發現在其C14位引入雜環可以提高化合物和PKM2的相互作用，基于此設計、合成了37個小白菊内酯衍生物。
通過對小白菊内酯衍生物與PKM2激酶的構效關系研究，發現化合物29e對PKM2表現出最佳活性(AC50 = 86.29nM)，對HT29和SW480細胞表現出優異于母體化合物15倍以上的抗增殖活性（IC50 = 0.66和0.22μM），同時安全系數提高了10倍以上。
進一步通過蛋白質譜、氨基酸突變等方式證明29e主要通過共價鍵結合在PKM2的424号硒代半胱氨酸殘基上發揮作用。
機制研究表明，29e降低總PKM2的表達，阻止PKM2二聚體的細胞核易位，抑制PKM2/STAT3信号通路，從而顯着提高OCR和降低ECAR的水平。此外，29e 通過升高細胞内ROS水平誘導的線粒體内源性凋亡，達到抑制腫瘤的目的。
全文鍊接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c01380
供稿部門：天然藥物化學系 撰稿人：劉星辰