近日，BETVLCTOR伟德唯一官网譚甯華團隊在國際知名學術期刊Pharmacological Research 在線發表了題為“Cyclopeptide RA-V from Rubia yunnanensis restores activity of Adagrasib against colorectal cancer by reducing the expression of Nrf2”的最新研究成果。該研究首次發現Nrf2/GLS1軸參與KRASG12C抑制劑MRTX849的獲得性耐藥過程，同時研究團隊發現小紅參來源的環肽RA-V通過泛素酶體系統降解Nrf2蛋白其下遊蛋白的表達，從而誘導氧化應激和内質網應激，最終增強結腸癌耐藥細胞對MRTX849的敏感性。2021級博士生姜壯壯和2021級碩士研究生葉樹青為本文的共同第一作者，譚甯華教授為本文的唯一通訊作者，中國藥科大學為唯一通訊單位。
結直腸癌（Colorectal cancer, CRC）包括結腸癌或直腸癌，在全球新發病例中排名第三，死亡率排名第二。大約40% 的轉移性CRC患者伴有KRAS突變，Adagrasib（MRTX849）是一款靶向KRASG12C突變的小分子共價抑制劑，2022年12月12日，MRTX849首次獲得美國FDA批準用于治療KRASG12C突變的局部晚期或轉移性腫瘤，包括CRC和非小細胞肺癌（NSCLC）。雖然MRTX849在單藥治療KRASG12C突變型結直腸癌的臨床療效良好，但短期内獲得性耐藥的出現大大限制了其臨床療效，因此，有必要闡明MRTX849的潛在耐藥機制并尋找一種有效的佐劑來逆轉MRTX849的耐藥過程。 Nuclear factor erythroid 2-related factor 2（Nrf2）是一種關鍵的核轉錄因子，在炎癌轉化、腫瘤代謝和腫瘤耐藥等多種過程中起着至關重要的作用，Nrf2對化療耐藥的機制通常歸因于抗氧化酶活性的增強和腫瘤代謝重編程（谷氨酰胺代謝）的調節。谷氨酰胺酶1（GLS1）是谷氨酰胺代謝的關鍵酶，在谷氨酰胺轉化為谷氨酸的過程中起着重要作用，同時GLS1與惡性腫瘤的發生、發展和耐藥密切相關。然而，Nrf2/GLS1是否參與MRTX849耐藥的過程尚無報道。
中藥作為抗腫瘤的治療或輔助手段受到了廣泛關注，有效地提高了腫瘤患者的生活質量。大量證據表明天然産物對腫瘤具有高效的抗腫瘤作用，包括紫杉醇、喜樹堿、長春堿、青蒿素等。RA-V是從小紅參（Rubia yunnanensis）中分離得到的一種獨特的天然環肽，是一個抗腫瘤候選分子。本研究旨在探讨RA-V是否可以逆轉結直腸癌中MRTX849的耐藥性，研究發現RA-V可以通過抑制Nrf2及其下遊基因表達，從而有效地觸發綜合應激和DNA損傷應答。RA-V抑制Nrf2通路能夠在MRTX849耐藥的CRC中表現出更有效的抗腫瘤活性。這些發現為探索RA-V和MRTX849的聯合用藥治療MRTX849耐藥的晚期癌症奠定了基礎。
原文鍊接https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S104366182400197X?via%3Dihub
環肽RA-V逆轉MRTX849耐藥機制圖