7月12日，我院孔令義/夏元铮/王凱波團隊在學科頂尖期刊Advanced Science在線發表題為“Overcoming Cancer Persister Cells by Stabilizing the ATF4 Promoter G-quadruplex”的最新研究成果。我院2021級博士生肖成梅、2022級博士生李意普、劉玉霜副教授為本文共同第一作者，孔令義教授、夏元铮副教授和王凱波教授為本文共同通訊作者，中國藥科大學為本文唯一通訊單位。
在癌症治療中，持久性細胞（PS）已被公認為是耐藥惡性腫瘤發展的重要貢獻者，并最終導緻癌症不可預測地進展。在原發性實體瘤中谷氨酰胺常被觀察為“耗竭”，該團隊發現施加谷氨酰胺限制誘導了PS的産生，通過激活整合應激反應啟動GCN2-ATF4-ASCT2軸，增強了治療抵抗，這種現象的核心是應激誘導的ATF4翻譯重編程。因此，在谷氨酰胺營養限制性治療的背景下，ATF4的抑制将是阻礙癌症持續表型的潛在治療策略。然而，由于ATF4蛋白特殊的結構，直接靶向ATF4篩選小分子抑制劑被認為是巨大的挑戰。鑒于ATF4蛋白的“不可成藥”特性，以及目前G-四鍊體靶向藥物在臨床試驗中的良好結果，該團隊明确了ATF4啟動子區域可以形成G-四鍊體結構（ATF4-G4），篩選及确定中藥活性成分黃連堿（Coptisine，COP）是一種與ATF4-G4相互作用并穩定其特殊結構的強效穩定劑，首次解析了COP-ATF4-G4複合物的高分辨率結構。此外，在谷氨酰胺限制性治療中觀察到黃連堿的獨特代謝特征，通過全面篩選發現了轉錄因子TFAP2A與ATF4的轉錄激活關系。
這些開創性的發現強調了靶向ATF4是逆轉谷氨酰胺限制治療誘導的腫瘤适應性生存現象的關鍵，揭示了ATF4-G4的結構特征，并發現中藥活性成分黃連堿幹預并打破癌症持久性細胞對治療的耐受性，填補了目前谷氨酰胺限制療法領域的空白，并為中藥活性成分的深入研究與合理應用提供了新思路。
該研究工作獲得國家自然科學優秀青年科學基金和面上基金（82322065、81973524）；江蘇省自然科學基金（BK20221039）等項目的資助。
文章鍊接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202401748
黃連堿靶向ATF4-G4增敏谷氨酰胺限制療法示意圖
供稿單位：天然藥物化學系，撰寫人：徐文軍