近日，國際知名期刊Journal of Medicinal Chemistry（IF：6.205）在線發表我院天然藥物化學系孔令義教授團隊的最新研究成果——Design and SAR of Withangulatin A Analogues that Act as Covalent TrxR Inhibitors through the Michael Addition Reaction Showing Potential in Cancer Treatment(Journal of medicinal chemistry 2020,63, 11195-11214, DOI:10.1021/acs.jmedchem.0c01128)。我校2016級碩博連讀研究生王成為文章的第一作者，孔令義教授和王小兵教授為文章的共同通迅作者，中國藥科大學為唯一作者和通訊作者單位。該文章被選為該期刊2020年63卷19期的封面文章。
孔令義教授團隊前期從苦蘵中分離得到的睡茄内酯類化合物withangulatin A。發現其在多種腫瘤細胞中有較好的抑制作用，由于其靶點不明确，并且對正常細胞毒性較大，對其進行結構修飾，期望得到靶點明确的天然産物修飾物。結合文獻研究，确定對4-位羟基從兩個方面，即酯化和氨基甲酸酯化兩個方面進行結構修飾，經過多輪優化得到41個衍生物，初步的細胞毒活性篩選，發現化合物13a對結腸癌細胞表現良好的抑制活性。
采用我國研究人員開發的PharmaMapper平台進行靶點的搜尋，結合網絡藥理學推測13a作用的靶點是TrxR，該推測在體外酶活實驗中得到确證。
進一步綜合使用共價鍵分子對接、HRMS、在線NMR分析和蛋白質譜等證明13a可以通過共價鍵結合在TrxR的498号硒代半胱氨酸殘基，特異性的抑制TrxR。
對13a進行了深入的藥理研究，發現13a作為新型的TrxR共價抑制劑，通過抑制Trx，激活ASK1-P53通路，損傷腫瘤細胞DNA和周期阻滞；同時，通過抑制TrxR，使得細胞産生大量ROS，誘導細胞凋亡，達到腫瘤的潛在治療效果。
（供稿部門：天然藥化系，撰寫人：王小兵）